同步放化疗联合免疫治疗为局部晚期非小细胞肺癌患者带来长期生存新希望

局部晚期（III期）非小细胞肺癌（NSCLC）通常指肿瘤体积较大（直径超过5厘米），并可能侵犯心包、心脏、大血管、食管或气管隆凸等关键结构，同时伴有纵隔淋巴结（N2）或锁骨上淋巴结（N3）的区域转移，但尚未出现远处器官转移。这类患者通常不具备手术切除条件，治疗策略以放化疗为主。

同步放化疗成为标准治疗方案

针对不可手术切除的III期非小细胞肺癌，目前主流治疗方案包括同步放化疗和序贯放化疗。多项临床研究，如NPC-95-01和RTOG9410，均显示同步放化疗在总生存期（OS）方面优于序贯方案，OS绝对延长约为3个月。

2010年发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）的一项荟萃分析纳入了6项研究、共计1205例患者，结果显示同步放化疗在3年和5年的绝对生存获益分别为5.7%和4.5%。这种生存优势主要来源于同步治疗可显著降低局部复发和疾病进展风险（HR=0.77，P=0.01），尽管对远处转移的影响并不显著（HR=1.04，P=0.69）。

同步放化疗的优势与局限性

基于上述研究结果，同步放化疗被NCCN、ASCO、CSCO等权威指南推荐为身体状况良好患者的首选治疗方案。然而，尽管同步放化疗显著提高了疗效，其3度及以上急性食管毒性的发生率也从序贯方案的4%上升至18%，限制了其在真实世界中的广泛应用。

在欧美国家，仅有60%~70%的患者接受同步放化疗；而在中国，超过70%的医院仍以序贯放化疗为主要治疗方式。

免疫治疗时代下同步放化疗的新角色

随着免疫治疗的兴起，关于同步放化疗是否仍具优势，或其与免疫治疗联合是否能进一步提升疗效，成为研究热点。同步放化疗可能导致更多肿瘤细胞凋亡，释放肿瘤抗原，从而增强免疫治疗的协同作用。

PACIFIC研究：同步放化疗后免疫巩固治疗的里程碑

PACIFIC研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入了来自26个国家、235家医院的713名不可手术的III期NSCLC患者。所有患者均接受过根治性同步放化疗且疾病稳定，随后按2:1比例随机接受度伐利尤单抗（10mg/kg，每两周一次，最长1年）或安慰剂治疗。

研究结果显示，度伐利尤单抗组的中位无进展生存期（PFS）显著优于安慰剂组（16.9个月 vs 5.6个月，HR=0.55，P<0.001），5年PFS率达到33.1%。

在总生存期（OS）方面，度伐利尤单抗组中位OS为47.5个月，相比安慰剂组的29.1个月，显著延长了18.4个月，并降低了29%的死亡风险（HR=0.71，95%CI 0.57~0.88）。1年、2年、3年、4年和5年生存率分别达到83.1% vs 66.3%、75.3% vs 55.6%、57% vs 43.5%、49.6% vs 36.3%、42.9% vs 33.4%。

PACIFIC-6研究：序贯放化疗后免疫巩固治疗的探索

PACIFIC-6是一项II期临床研究，评估了在序贯放化疗后使用度伐利尤单抗进行免疫巩固治疗的安全性和有效性。该研究将治疗周期调整为每4周一次。

结果显示，3/4级不良事件（AEs）发生率为18.8%，而与治疗相关的3/4级不良事件（PRAEs）仅为4.3%。主要不良反应包括肺炎、甲状腺功能减退、肾上腺功能不全和白细胞减少。

整组患者的客观缓解率为17.1%，中位PFS为10.9个月，PS评分（0/1）患者的中位PFS为13.1个月，12个月PFS率为50.1%。中位OS为25.0个月，12个月OS率为84.1%。

GEMSTONE-301研究：舒格利单抗在同步或序贯放化疗后的巩固治疗

GEMSTONE-301是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，评估舒格利单抗在同步或序贯放化疗后未进展的不可切除III期NSCLC患者中的疗效与安全性。共纳入381例患者，其中33.3%接受过序贯放化疗。

在中位随访14个月的中期分析中，舒格利单抗组的中位PFS为9.0个月，显著优于安慰剂组的5.8个月（HR=0.64，P=0.0026）。12个月和18个月PFS率分别为45% vs 26%、39% vs 23%。

无论患者接受的是同步还是序贯放化疗，舒格利单抗均显示出临床获益：同步组PFS为10.5个月 vs 6.4个月（HR=0.66）；序贯组PFS为8.1个月 vs 4.1个月（HR=0.59）。

虽然OS数据尚未完全成熟，但舒格利单抗组已展现出显著的生存优势趋势（未达到 vs 24.1个月，HR=0.44），12个月和18个月OS率分别为89% vs 76%、82% vs 60%。

未来方向：同步放化疗与免疫治疗的协同潜力

尽管同步放化疗已被证实优于序贯方案，但在免疫治疗时代，其与免疫治疗结合的疗效和安全性仍需进一步验证。PACIFIC研究中同步放化疗联合免疫巩固治疗的中位OS高达47.5个月，显著优于PACIFIC-6中序贯方案的25个月。然而，PACIFIC-6研究中患者年龄更大、合并症更多，可能影响结果比较。

因此，GEMSTONE-301等研究的最终OS数据将为同步与序贯放化疗联合免疫治疗的疗效差异提供更明确的答案。

总结与建议

总体来看，PACIFIC研究结果表明，对于一般状况良好的局部晚期非小细胞肺癌患者，同步放化疗后联合免疫巩固治疗能够显著延长无进展生存期和总生存期，5年PFS率达到33.1%，显示出令人鼓舞的长期疗效。

因此，在身体条件允许的前提下，同步放化疗仍然是局部晚期非小细胞肺癌患者的首选治疗策略，尤其是在结合免疫巩固治疗的背景下，其临床获益更加显著。