胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）的规范化诊疗与综合治疗策略解析

胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreatic Neuroendocrine Tumors，简称pNETs）是一类起源于胰腺内分泌细胞（如α、β、δ细胞等）的异质性肿瘤，虽在所有胰腺恶性肿瘤中占比约1%–3%，却是胰腺非导管腺癌中最常见的实体瘤类型之一。近年来，随着影像学技术进步和临床筛查意识增强，pNETs的检出率持续上升，其生物学行为、病理分级及个体化治疗路径也日益受到肿瘤学界重视。

pNETs与胰腺导管腺癌的本质区别

尽管同属“胰腺癌”广义范畴，pNETs与高侵袭性的胰腺导管腺癌（PDAC）在组织起源、分子机制、生长速度及临床转归等方面存在根本性差异。PDAC起源于胰管上皮细胞，恶性程度极高、早期易转移、5年生存率不足12%；而pNETs源自胰岛内分泌细胞，多数生长缓慢、激素分泌功能活跃（如胰岛素瘤、胃泌素瘤），整体预后显著优于PDAC——尤其是低级别（G1/G2）患者，5年生存率可达60%–95%。

精准病理分级：决定预后与治疗的关键依据

根据世界卫生组织（WHO）2022年第5版分类标准，pNETs需结合Ki-67增殖指数和有丝分裂计数进行严格分级：
• G1级（低级别）：Ki-67 ≤3%，有丝分裂＜2/10 HPF；
• G2级（中级别）：Ki-67 3%–20%，有丝分裂2–20/10 HPF；
• G3级（高级别）：Ki-67 ＞20%，或伴有明显坏死、核异型性及高有丝分裂活性。

G3级pNETs的特殊挑战与鉴别诊断

需特别注意的是，G3级pNETs虽同属神经内分泌谱系，但其临床侵袭性接近PDAC，部分病例甚至伴随TP53、RB1基因突变，需与“神经内分泌癌（NEC）”进行免疫组化（Synaptophysin、Chromogranin A、CD56）及分子检测鉴别。错误归类将直接影响治疗选择——例如NEC首选铂类联合依托泊苷方案，而G3 pNETs可能对靶向药物（如依维莫司）或肽受体放射性核素治疗（PRRT）更具反应性。

多学科协作下的个体化根治策略

手术切除仍是局限期pNETs唯一可能实现治愈的手段。具体术式需依据肿瘤位置、大小、是否侵犯周围血管及是否存在淋巴结转移综合决策：胰头肿瘤多行胰十二指肠切除术（Whipple术），体尾部病灶可选择保留脾脏的远端胰腺切除或腹腔镜微创手术。对于无法切除的局部晚期或转移性患者，治疗目标转向控制肿瘤负荷、缓解激素相关症状及延长无进展生存期（PFS）。

系统性治疗的进阶选择与前沿进展

除传统术后辅助化疗外，当前pNETs的系统治疗已形成分层化格局：
• 一线治疗：生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽）用于控制功能性肿瘤激素分泌及延缓进展；
• 靶向治疗：依维莫司（mTOR抑制剂）和舒尼替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）获FDA及NMPA批准用于进展期G1/G2 pNETs；
• 核素治疗：¹⁷⁷Lu-DOTATATE PRRT疗法在SSTR显像阳性的中高分化pNETs中展现卓越疗效，中位PFS达28.4个月；
• 免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂单药响应率有限，但联合靶向或PRRT的临床试验正在积极开展。

值得注意的是，约10%–20%的pNETs与遗传综合征相关，如多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）、VHL综合征及NF1型神经纤维瘤病。因此，初诊患者建议完善基因检测及家系筛查，这对早发现、早干预及家族成员风险评估具有重要公共卫生意义。未来，基于液体活检、循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测及人工智能辅助病理判读的技术应用，将进一步推动pNETs诊疗向更精准、更微创、更个性化的方向演进。